Nació en Brescia en 1499 o 1500, ciudad entonces dependiente de la República de Venecia. Era hijo de Michele Fontana, que murió cuando Tartaglia tenía seis años, dejando a la familia, madre y tres hijos, en una situación de pobreza.
Cuando tenía doce años, las tropas francesas tomaron la ciudad de Brescia. Niccolò Fontana, a pesar de estar refugiado en la catedral, recibió varias heridas, una de ellas en la boca. Las secuelas de esta herida le causaron la tartamudez que dio origen al sobrenombre Tartaglia (tartamudo) con el que llegó a firmar sus obras.
Se cuenta que Tartaglia solo aprendió la mitad del alfabeto (exactamente hasta la letra k) de un tutor privado antes de que el dinero se agotara, y, posteriormente, tuvo que aprender el resto por su cuenta.
Llegó a ser uno de los principales matemáticos del siglo XVI. Enseñó esta ciencia sucesivamente en Verona, Vicenza, Brescia y finalmente, en Venecia; donde murió en 1547 víctima de pobreza.
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